导言
根据检查点抑制剂的免疫疗法的临床开发迎来了一个令人兴奋的抗癌医治年代。在黑色素瘤或许其他恶性肿瘤的患者中能够正常的看到耐久的效果。虽然PD-1或PD-L1药物的单药医治一般耐受性杰出，但免疫相关不良事情的危险往往跟着联合计划的添加而添加。所以需求开发猜测性生物标志物以优化患者好处，最小化毒性危险并辅导组合方法。其间最重要的便是肿瘤细胞PD-L1表达，虽然PD-L1阳功用富集具有临床好处的集体，可是独自的PD-L1检测不足以在大多数恶性肿瘤中挑选患者。在本文中，咱们评论了PD-L1检测的现状，并探讨了有关肿瘤滋润淋巴细胞，骤变负荷，免疫基因标签和多重免疫组化的新生物符号战略的新式数据。根据查验点抑制剂的免疫疗法的有用猜测生物标志物的未来开展将整合多种方法以最佳表征免疫肿瘤微环境。
免疫系统在癌细胞监测和消除过程中至关重要，而且经过各种机制对癌细胞群的免疫躲避被以为是癌症的标志之一。其间耐受机制是常见的，例如呼应于γ干扰素的PD-L1和IDO上调，降低了免疫介导的肿瘤铲除的才能（如图）。关于患有这种T细胞发炎表型的患者，免疫疗法被以为是最有用的。
Figure: Immune response in the tumour microenvironment
After an immune response directed against tumour cells, immune tolerance can develop in the tumourmicroenvironment. Various mechanisms have been described including upregulation of tumour cell PD-L1 and dendritic cell and macrophage IDO expression in response to interferon γ signalling, upregulation of additional checkpoints (eg, LAG3), and enhanced regulatory T-cell function. These events serve both as potential therapeutic targets and predictive biomarkers.
用于检查点免疫疗法的猜测性生物标志物的树立关于最大化医治获益是至关重要的。需求一种或多种具有高阳性和阴性猜测值的生物标志物方法来协助肿瘤学家为患者供给医治主张。在这里，阳性猜测值是指正确猜测的应对者或幸存者的数量除以具有阳性生物标志物成果的患者总数，而阴性猜测值是指正确猜测的无应对者或非幸存者的数量除以具有阴性生物标志物成果的患者数量。树立猜测性生物标志物关于更活泼的医治战略特别重要，例如nivolumab加上ipilimumab组合，其间严峻（但可操控）毒性的危险与整体反响患者的份额相同高。生物标志物可用于在单药和联合免疫疗法之间对患者进行分层，或许在给予免疫疗法时优先考虑。此外，在猜测对当时检查点免疫疗法无反响的患者中，防止不必要的毒性和运用代替医治战略将对患者护理发生严重影响。到目前为止，现已呈现了多种生物标志物战略，其要点在于辨认T细胞炎症表型和所谓的肿瘤外来性（例如，骤变负荷，新抗原）的方面。本文总述了生物标志物作为癌症检查点抑制剂免疫医治辅佐手法的发展（如表）。
PD-L1表达
直接评价肿瘤细胞上的PD-L1表达是猜测对立PD-1或抗PD-L1疗法的医治呼应的合理生物标志物。来自1期研讨关于在黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌，前列腺癌或结肠直肠癌患者中运用nivolumab的开始数据支撑了经过免疫组化丈量肿瘤细胞PD-L1表达的潜在效果。有必要留意一下的是，随同PDL1免疫组化确诊被FDA同意用于晚期NSCLC和膀胱癌患者，可是PD-L1阳性仅是用于医治NSCLC患者的pembrolizumab的必要条件。但是，经过免疫组化确诊为PD-L1表达阴性的患者依然能够终究靠抗PD-1或抗PD-L1疗法取得临床好处。实际上，在大多数研讨中观察到PD-L1阴性肿瘤患者的客观呼应率一般为11％至20％，在CheckMate 067黑色素瘤研讨中而运用nivolumab单药医治的PD-L1阴性患者呼应份额高达41％，nivolumab加ipilimumab联合医治的PD-L1阴性患者呼应份额高达54％，这些数据标明PD-L1表达对立PD-1或抗PD-L1疗法的阴性猜测值不是最理想的。
肿瘤滋润淋巴细胞
肿瘤活检样本中的淋巴细胞滋润与患有一系列癌症（如结直肠癌，黑色素瘤和NSCLC）的患者的回忆性研讨中的存活率进步有关。相同，实体肿瘤肿块内存在异位淋巴结样结构例如结肠直肠癌和黑色素瘤搬运或许预示患者的生存率会更高。给予放化疗的III期NSCLC患者在CD8 +时具有更长的无发展生存期和总生存期。与CD8 +肿瘤滋润淋巴细胞密度低的患者比较，医治前活检样本中肿瘤滋润淋巴细胞密度较高。这些肿瘤的免疫辨认被以为会导致宿主免疫反响或T细胞炎症肿瘤细胞表型。经过免疫机制改进疾病操控，并可作为预后生物标志物。
T细胞受体克隆性
Tumeh及其搭档进一步研讨了基线肿瘤滋润淋巴细胞是否具有针对肿瘤特异性免疫应对的狭隘T细胞受体库，以及这种狭隘的库是否与对pembrolizumab的呼应相关。对预处理黑色素肿瘤进行二代测序以捕获一切共同重排的可变T细胞受体β链区域。有23名患者承受了pembrolizumab的医治发生了测序数据，其间12名（52％）患者有客观呼应，11名（48％）者患有疾病发展。与疾病发展组比较，应对患者组的T细胞受体β链运用更受限制（即更具克隆性，且多样性更低）。此外，医治前和医治后活检样本显现，与疾病发展组比较，呼应组抗PD-1医治后这些克隆添加了10倍，这在某种程度上预示着这些患者对医治有肿瘤特异性反响。该假定需求在大的患者集体中进一步验证，而且或许需求在这种方法可用作生物标志物之前判定辨认的肿瘤抗原。
骤变或新抗原负荷
临床前研讨已确认肿瘤细胞乘客基因体细胞骤变发生的新抗原是抗肿瘤适应性免疫反响的首要驱动要素。
有研讨显现免疫细胞溶解活性，经过肿瘤内穿孔素1和颗粒酶B基因表达丈量与较高的骤变计数相关，而且猜测了一系列实体恶性肿瘤中的抗原新表位。研讨成果支撑这样的观念，即具有高骤变负荷的肿瘤类型对免疫医治战略的呼应更快。在给予检查点抑制剂免疫疗法的患者中，还研讨了骤变或新抗原负荷的运用作为猜测性生物标志物。经过对64 例晚期黑色素瘤患者给予ipilimumab或tremilimumab（也是CTLA-4抑制剂）的研讨中，骤变负荷超越根据肿瘤全外显子组测序的100个非同义体细胞骤变与长时间临床获益相关。
免疫基因标签
经过基因表达谱剖析对肿瘤微环境中活泼的先天性和适应性免疫应对的更广泛评价能够有用地猜测对检查点抑制剂战略的临床好处。在2期临床实验（CA184004）中给予ipilimumab的晚期黑色素瘤患者的回忆性剖析供给了依据，即基因表达谱或许确实是有用的猜测生物标志物。在该剖析中，提取总RNA并在50个预处理肿瘤活检标本中做多元化的剖析。患者被分类为具有临床呼应（客观反响或坚持长时间安稳）或对ipilimumab没有临床呼应。在两组患者中的不同基因的通路做多元化的剖析，其间最重要的功用分类是炎症反响。22个免疫相关基因的表达至少添加了2.5倍，包含细胞毒性T细胞的符号物（例如CD8A, granzyme B, perforin 1), Th1 cytokines 或chemokines, MHC class II (HLA-DQA1)和其他免疫相关基因（如NKG7、IDO1）。医治前和医治后的表达值（如cxcl11、cxcr3）差异越大，则总生存期越长。
多重免疫组化
经过多重免疫组织化学技能直接评价肿瘤和免疫细胞表型及其空间联系，供给了或许优于或弥补基因表达谱的肿瘤微环境免疫状况的信息。这些技能包含用感兴趣的蛋白质的单个一抗进行肿瘤切片的接连染色，并经过生色或免疫荧光方法来进行检测。KEYNOTE-001实验中对承受pembrolizumab的患者，选用多重显色和免疫荧光法对从患者身上收集的黑色素瘤肿瘤样本进行基线检测。PD-1 +和PD-L1 +细胞之间的物理相互效果（经过这两个细胞群之间的相对挨近度确认）与对立PD-1疗法的效果呼应相关（与非应对者比较，p = 0.005）。然后，相同的研讨者标明，CD8阳性与PD-L1表达明显相关。且具有高CD8和PD-L1表达的样品与呼应组明显相关（p
参阅来历：Gibney GT, et al. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based Immunotherapy.[J]. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):e542-e551.
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